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腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和PD-L1是PD-1/L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的重要生物標(biāo)記物，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等癌癥的免疫治療有著重要的預(yù)測(cè)和療效預(yù)后價(jià)值。研究顯示，攜帶EGFR敏感突變的NSCLC患者對(duì)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑往往療效較差[1]。同時(shí)，EGFR敏感突變伴隨TMB高（TMB-H）的NSCLC患者EGFR-TKI治療預(yù)后更差[2]。另有研究表明，EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者原發(fā)耐藥組的PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率高于疾病對(duì)照組，且在EGFR敏感突變患者治療過程中發(fā)現(xiàn)，伴隨PD-L1高表達(dá)的患者EGFR-TKI治療預(yù)后差[3]。但目前關(guān)于EGFR敏感突變伴隨TMB-H或PD-L1高表達(dá)的肺癌患者對(duì)于EGFR-TKI具體的耐藥機(jī)制還未見相關(guān)研究。
在允英醫(yī)療、南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王昕煒主任團(tuán)隊(duì)以及德陽(yáng)市人民醫(yī)院病理科的三方合作之下，題為“Unravelling EGFR-TKI resistance in lung cancer with high PD-L1 or TMB in EGFR-sensitive mutation”的科研論文發(fā)表于SCI雜志Respiratoty Research （IF=5.8，DOI: 10.1186/s12931-023-02656-3），該文揭示了PIK3通路異常激活可能是導(dǎo)致攜帶EGFR敏感突變且TMB-H或者PD-L1表達(dá)量高的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后較差的重要因素。得益于允英自主研發(fā)的高效DNA提取技術(shù)DNAplus?和精準(zhǔn)液相雜交捕獲技術(shù)AllNGS?打造的實(shí)體瘤全程管理產(chǎn)品Panel-639以及安捷倫公司Dako 22C3 pharmDx系統(tǒng)，我們得以窺見腫瘤細(xì)胞的基因圖譜以及PD-L1表達(dá)情況。此外，本文由南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王昕煒主任擔(dān)任通訊作者，允英醫(yī)療CEO張道允博士擔(dān)任共同通訊作者[4]。
本研究共有339名非小細(xì)胞肺癌患者入組，其中295位為肺腺癌，其余44位為肺鱗癌?；颊咂骄挲g為61.9歲，中位年齡為64歲。為確保檢測(cè)的準(zhǔn)確性，每位入組的患者均提供了腫瘤組織樣本以及配對(duì)血液樣本。所有患者均使用允英醫(yī)療實(shí)體瘤全程管理產(chǎn)品Panel-639，進(jìn)行了腫瘤發(fā)生、發(fā)展及用藥相關(guān)的639個(gè)基因的全外顯子及部分內(nèi)含子靶向測(cè)序，并且定量分析了腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)量（TPS）。從隊(duì)列中我們發(fā)現(xiàn)攜帶EGFR敏感突變（E19del、L858R）的患者TMB更低，而PD-L1表達(dá)量高的患者則表現(xiàn)出更高的TMB。
圖1. TMB與臨床指標(biāo)的關(guān)系
基于上述發(fā)現(xiàn)，我們將入組的患者分為PD-L1高表達(dá)與PD-L1低表達(dá)組（TPS ≥ 50% or TPS?<?50%），攜帶EGFR敏感突變與不攜帶EGFR 敏感突變組（有無EGFR E19del/L858突變）以及 TMB 高（TMB-H）與TMB低組（TMB-L）。通過對(duì)PD-L1高表達(dá)組和非高表達(dá)組之間突變的比較分析，我們發(fā)現(xiàn)了幾種基因的突變頻率存在顯著差異：BRAF（8% vs 0%），ALK（9% vs 1%），EGFR（42% vs 58%），PIK3CA（15% vs 6%）。
圖2.PD-L1高表達(dá)組和非高表達(dá)組的突變分析
TMB-H組和TMB-L組突變對(duì)比分析顯示，多個(gè)基因與TMB相關(guān)，例如KRAS（14%比5%），ATM（10%比3%）等，這些基因在TMB高的患者中較易發(fā)生突變，而EGFR（33% vs 55%）則在TMB低的患者中突變頻率更高，雖然EGFR在兩個(gè)組別中均是突變率排名前二的基因。進(jìn)一步分析基因與基因的關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)在TMB-H組中，TP53與CDKN2A以及KEAP1與BRCA2之間存在顯著的相關(guān)性，而EGFR與LRP1B之間則呈現(xiàn)出互斥關(guān)系。而在TMB-L組中，EGFR與ERBB2和KRAS存在明顯互斥。
圖3.TMB高與TMB低組的突變分析
為了深入了解上述突變對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，我們對(duì)檢測(cè)到的基因進(jìn)行了通路富集分析，結(jié)果提示PIK3通路在其中扮演了十分重要的角色。在PD-L1高表達(dá)組中，PIK3通路基因的突變頻率遠(yuǎn)高于PD-L1低表達(dá)組（38% vs 12%）。需要指出的是，PIK3通路中突變頻率最高的基因是PIK3CA和PTEN。PIK3CA主要表現(xiàn)為H1407、E545、E542等激活突變，PTEN主要的突變類型是功能缺失突變。
圖4.PD-L1高或非高表達(dá)組的通路突變差異分析以及PI3K信號(hào)通路的差異分析
綜上所述，本文以部分?jǐn)y帶EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)EGFR-TKIs藥物出現(xiàn)耐藥為切入點(diǎn)，結(jié)合先前的研究指出PD-L1高表達(dá)或者高TMB的患者預(yù)后較差這一結(jié)論，對(duì)患者進(jìn)行分組并分析不同組別之間基因圖譜的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PIK3通路的異常激活可能是導(dǎo)致這部分患者對(duì)EGFR-TKIs藥物不敏感的原因之一。這一發(fā)現(xiàn)幫助我們加深對(duì)EGFR-TKIs藥物耐藥機(jī)制的理解，并為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了新的見解和方向。
參考文獻(xiàn)：
1. Akbay EA, et al. Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors. Cancer Discov, 2013. 3(12): p. 1355-63.
2. Offin M, et al. Tumor Mutation Burden and Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers. Clinical Cancer Research, 2019. 25(3): p. 1063-1069.
3. Hsu KH, et al. High PD-L1 expression correlates with primary resistance to EGFR-TKIs in treatment na?ve advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients. Lung Cancer, 2019. 127: p. 37-43.
4. Ding W. et al. Unraveling EGFR-TKI resistance in lung cancer with high PD-L1 or TMB in EGFR-sensitive mutations. Respir Res25, 40 (2024). https://doi.org/10.1186/s12931-023-02656-3
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允英醫(yī)療以長(zhǎng)三角區(qū)域?yàn)橹行模椛淙袊?guó)，公司致力于打造癌癥精準(zhǔn)診療的新型生態(tài)圈，綜合運(yùn)用基因突變檢測(cè)、基因甲基化檢測(cè)、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準(zhǔn)篩查、癌癥靶向用藥檢測(cè)、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設(shè)有三家實(shí)驗(yàn)室。
允英醫(yī)療成立至今，順利通過由國(guó)家衛(wèi)健委臨檢中心、國(guó)家病理質(zhì)控中心、美國(guó)病理學(xué)會(huì)等機(jī)構(gòu)組織的室間質(zhì)評(píng)。檢驗(yàn)?zāi)芰Λ@得了美國(guó)病理學(xué)會(huì)(College of American Pathologists，CAP)認(rèn)證，腫瘤核心基因檢測(cè)試劑盒通過歐盟CE認(rèn)證，獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊(cè)批準(zhǔn)，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國(guó)際ISO13485認(rèn)證。目前允英已累計(jì)為近三十萬(wàn)例腫瘤患者提供精準(zhǔn)檢測(cè)服務(wù)，為國(guó)內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時(shí)允英秉承“嚴(yán)謹(jǐn)、高效”的理念，堅(jiān)守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻(xiàn)力量。
