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【允英學(xué)術(shù)】方興未艾 | 允英攜手上海中山醫院,利用靶向甲基化測序技術(shù)精準鑒別肺癌
發(fā)布時(shí)間: 2024-6-11 10:50:59

    肺癌是最常見(jiàn)且致死性最高的癌癥之一,每年導致約180萬(wàn)人死亡。低劑量胸部計算機斷層掃描(LDCT)篩查能夠在早期發(fā)現肺部腫瘤,并通過(guò)及時(shí)治療提升患者5年生存率。然而,20-50%的受檢者會(huì )報告直徑小于3厘米的肺部結節,其中高達96.4%為良性結節。即使后續氣管鏡聯(lián)合刷檢或穿刺的快速現場(chǎng)評價(jià)(ROSE)積極介入輔助診斷,鑒別準確率依然有提升空間。

    針對這一臨床技術(shù)局限性,允英醫療聯(lián)合上海市中山醫院開(kāi)展了聯(lián)合科研攻關(guān),充分利用極具輔助診斷價(jià)值的氣管鏡沖洗液樣本,使用允英自研的高質(zhì)量DNA提取技術(shù)DNAplus、高精準堿基轉化技術(shù)MetPro以及高深度甲基化測序技術(shù)MetSeq,通過(guò)靶向甲基化測序聯(lián)合深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )分類(lèi)算法,成功打造了一款針對肺部惡性腫瘤的鑒別診斷模型,診斷敏感性突破98.6%,特異性達到97.8%,相比氣管鏡ROSE診斷性能提升10-20%。相關(guān)研究成果已于近期發(fā)表于Cell子刊iScience雜志上(IF=5.8,DOI:1.10.1016/j.isci.2024.110079)1,上海中山醫院呼吸科張新主任(現任泰康仙林鼓樓醫院呼吸內科主任)、允英醫學(xué)CEO張道允博士與研發(fā)總監鞏子英博士聯(lián)袂擔任文章通訊作者。

    本研究首先使用文獻薈萃分析與公共數據庫交叉驗證,共篩選出13個(gè)甲基化模式具有潛在肺癌伴隨診斷價(jià)值的基因。隨后,通過(guò)多重PCR靶向擴增富集這些基因啟動(dòng)子區的CpG片段,并在118份氣管鏡沖洗液(BWF)樣本中開(kāi)展了靶向NGS測序。剔除3個(gè)BWF樣本中檢測效率不佳的基因后,最終保留10個(gè)基因(總計115個(gè)CpG位點(diǎn))作為檢測Panel,這些基因在肺部惡性腫瘤與良性結節患者的沖洗液中表現出極顯著(zhù)的差異甲基化水平。


圖1. 肺部惡性腫瘤與良性結節患者BWF樣本中靶向10基因的平均甲基化水平

    在對比評估了最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)、支持向量機(SVM)、極端梯度提升(XGBOOST)以及深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )(DNN)四種機器學(xué)習分類(lèi)器的分類(lèi)準確性與穩健性后,本研究最終選擇了由DNN算法構建的包含11個(gè)CpG位點(diǎn)特征的診斷模型作為測試模型CanDo(Cancer diagnosis)。以組織病理學(xué)活檢作為診斷金標準,該模型對118名患者的診敏感性達到98.6%,特異性達到97.8%。相比之下,這些患者經(jīng)由氣管鏡ROSE診斷的敏感性為87.7%,特異性為80%。


圖2. CanDo模型與ROSE在肺部腫瘤診斷的比較

    研究進(jìn)一步分析了患者吸煙史、年齡、性別以及病理亞型、病理分期等患者基線(xiàn)特征對CanDo模型的潛在影響。結果發(fā)現,受檢者性別、吸煙史及病理亞型、腫瘤分期對CanDo診斷評分的干擾極為有限。然而,CanDo評分不僅表現出與病理診斷結果的極顯著(zhù)的相關(guān)性,似乎還與受檢者年齡存在一定相關(guān)性。


圖3. 不同年齡、性別、吸煙史及病理診斷患者CanDo模型得分的比較

    為了評估年齡因素對模型診斷結果產(chǎn)生的潛在影響,研究補充納入了一個(gè)嚴格控制的由33名受檢者構成的無(wú)吸煙史、男女性別比接近1:1,惡性與良性組年齡分布無(wú)偏差的驗證隊列。結果發(fā)現,CanDo模型表現依然穩健,在該隊列中實(shí)現了95.5%的診斷敏感性與100%的診斷特異性,而氣管鏡ROSE的診斷敏感性與特異性分別為86.4%與81.8%,均與探索隊列差異不大。此外,CanDo還對三例難以通過(guò)氣管鏡ROSE進(jìn)行診斷的復雜案例做出了準確判斷。

圖4. 驗證隊列CanDo診斷準確性

    綜上,本研究不僅證實(shí)了允英所提出的“多重PCR聯(lián)合NGS靶向甲基化測序”這一腫瘤早篩與鑒別診斷技術(shù)的可行性與轉化潛力,還提供了一種富有臨床應用價(jià)值的分子輔助診斷工具,有效緩解了與氣管鏡穿刺活檢相關(guān)的潛在風(fēng)險和不適,并為患者精準分層提供了指導。
【參考文獻】

1. Yu, Z., Li, J., Deng, Y., et al. Lung tumor discrimination by deep neural network model CanDo via DNA methylation in bronchial lavage. iScience (2024). doi: 10.1016/j.isci.2024.110079.

   

    允英醫療以長(cháng)三角區域為中心,輻射全中國,公司致力于打造癌癥精準診療的新型生態(tài)圈,綜合運用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù),全方位提供從癌癥早期精準篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準醫學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設有三家實(shí)驗室。

    允英醫療成立至今,順利通過(guò)由國家衛健委臨檢中心、國家病理質(zhì)控中心、美國病理學(xué)會(huì )等機構組織的室間質(zhì)評。檢驗能力獲得了美國病理學(xué)會(huì )(College of American Pathologists,CAP)認證,腫瘤核心基因檢測試劑盒通過(guò)歐盟CE認證,獲得國家藥品監督管理局(NMPA)注冊批準,且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國際ISO13485認證。目前允英已累計為近三十萬(wàn)例腫瘤患者提供精準檢測服務(wù),為國內腫瘤精準醫療領(lǐng)域開(kāi)拓者。同時(shí)允英秉承“嚴謹、高效”的理念,堅守分子診斷技術(shù)創(chuàng )新與應用探索,為腫瘤精準醫療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻力量。


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